美國等國家對利比亞實施經濟制裁，孤立卡扎菲。近年來，卡扎菲調整對外政策。2003年，卡扎菲宣布放棄秘密研製核武器和化學武器的項目。利比亞同時願意為洛克比空難承擔責任，向遇難者家屬賠償。
美國投桃報李。2004年9月，時任美國總統喬治.W.布什宣布結束對利比亞的制裁。利比亞與西方關係隨之升溫。英國前首相托尼.布萊爾等西方國家高官到訪的黎波里，卡扎菲得以訪問歐洲，造訪歐洲聯盟總部。
2011年，利比亞國內局勢動蕩，西方國家指認卡扎菲鎮壓反對派，雙方再次“翻臉”。
幾乎直到最後關頭，卡扎菲都試圖顯示自己是其人民中的一員。當今年抗議者初次湧上的黎波里街頭時，他提出與他們一道抗議：想必多年閱讀《綠皮書》的教誨之後，這些人也應該學會了像他一樣思考。不過，抗議者卻開始敢於對利比亞以及對卡扎菲本人，產生不同的想法。
中國、俄羅斯等國，非盟、阿盟等國際組織曾一度力促利比亞雙方和解，給予卡扎菲多次體面下台的機會，委內瑞拉總統查韋斯還曾公開表示歡迎卡扎菲前往該國居住，然而都被卡扎菲拒絕了，他強硬表示自己是利比亞唯一合法的統治者，他不能被“流竄的老鼠打敗”，甚至當反卡扎菲武裝在北約的幫助下在今年8月攻入首都的黎波里，卡扎菲再次表示自己決不投降要血戰到底的決心。
今年10月6日，逃亡中的卡扎菲發表最後一次錄音講話，呼籲利比亞國民以和平手段推翻新政府。卡扎菲又在錄音中，質疑利比亞全國過渡委員會的合法性，批評這個組織並未得到利比亞國民以投票或委任方式授權。卡扎菲更警告，所有支持利比亞全國過渡委員會的國家領袖，最終都要承受被北約等外國勢力所控制的傀儡奪權之惡果。
隨後，他失蹤了。
等他再次出現時，2011年10月20日，卡扎菲迎來了自己生命的盡頭。
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