1916 大正5年
6月，總督府將原清領時期南北路命名為“縱貫道路”（今台1線前身），起自基隆經台北、新竹、台中、台南、高雄以迄屏東，路寬14.54公尺，大正8年（1919）開始修築，至大正14年（1925）完成。戰後為改善西部縱貫交通幹線，特於1952年初舖設瀝青路面，至1954年竣工，並從1970年陸續拓寬路面為四線快車道。台南縣在台1線及後來完工的17線等交通網路下，對外交通暢旺，促進台南縣工商業之發展。
1921 大正10年
明天啟6年於荷蘭據台時，在官田溪築堤儲蓄溪水，稱為三腳埤，清康熙末年，諸羅知縣周鍾瑄捐穀百擔，助民修建三腳埤，並改稱為烏山頭埤。日治時期為解決嘉南平原灌溉水源問題，總督府於官田鄉六甲鄉交界之烏山頭村，將曾文溪支流官田溪上游堵住，建築大水庫，此即為嘉南大圳計劃中的“官田溪貯水池”，後改稱烏山頭水庫。水庫建設從大正10年（1921）2月動工興建，昭和5年（1930）5月引水工程完工，開始蓄水。
1930 昭和5年
嘉南平原為台灣最大的平原，面積廣達2，550平方公里，惟橫亙於平原上的河川，由於水量豐枯差距甚大，以及河道因洪流改道等等的因素，灌溉功能不強，生產力有限，因此興建嘉南大圳，昭和5年（1930）完工並舉行落成典禮。完工後，水田激增，農民收益大幅提高，生活受到顯著的改善，嘉南平原亦成為台灣重要的穀倉。
1935 昭和10年
台灣製鹽會社及南日本鹽業會社分別於昭和10年（1935）、13年（1938）開闢七股鹽場。
1936 昭和11年
尖山埤水庫（位於柳營鄉旭山村）動工，昭和13年10月落成啟用。
1946
1月7日台南縣政府成立，接管原台南州事務，縣治初暫設在台南市的嘉南大圳大廈，至4月9日始遷至新營鎮（現稱新營市），同月15日台南縣參議會亦成立，奠定地方自治之初基。
1947
2月27日下午，台北市發生查緝私煙所引發的民眾抗議事件，史稱“228事件”。在3月2日晚間時分台南地區開始發生零星民眾抗議事件，隔日縣長袁國欽即隨縣政府人員避至阿里山區，縣府職務交由財政科長高錦德代行。
13日事件平息後，縣府才恢復正式辦公。29日成立台南縣綏靖委員會，並公佈相關清鄉辦法，此一事件至此暫告平息。根據當時台南縣政府統計，公教人員無人死傷，10餘人受傷。
1948
1月1日台南縣衛生院門診部改組為台南縣立醫院，1975年合併於省立台南醫院，成為新營分院，1980年升格為省立新營醫院，1999年改制為“行政院”“衛生署”新營醫院。新營醫院及北門分院與台南醫院及新化分院建構大台南地區醫療體系，提升縣民良好的醫療品質。
1950
5月，當時台南縣麻豆鎮長謝瑞仁等33名地方人士被政府以“共同意圖顛覆政府”為由加以逮捕，史稱“麻豆事件”，為一白色恐怖案件。
1950
8月16日，中央公佈實施地方自治，地方自治區域因為配合實施地方自治起見，遂改為多縣小區域制。全台調整為21縣市，以原台南縣合嘉義市，分設為台南、嘉義、雲林三縣。10月25日，重劃行政區域，台南縣下置7鎮24鄉，縣治仍設於新營鎮（現稱為新營市）。
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